本发明涉及生育酚或其衍生物的口腔内滞留性优异的口腔用组合物。

背景技术：

人们认为生育酚或其衍生物(维生素E)是对牙龈炎、牙周炎有预防、治疗效果的成分，其口腔内滞留性优异在效果体现方面是有用的，但是，口腔用组合物中，作为油溶性成分且在稳定性方面也有问题的生育酚或其衍生物难以在常常分泌唾液的口腔内充分且令人满意地滞留。

专利文献1(日本专利特许第5682235号公报)中建议了：通过在含油溶性成分的洁齿组合物中混合黄原胶、烷基硫酸盐、两性表面活性剂，从而改善泡沫性能，也改善油溶性成分的口腔内滞留性，本发明人对维生素E的口腔内滞留性的提高进一步研究，特别是，维生素E的混合量多时的维生素E的口腔内滞留性有改善的余地。

此外，关于口腔用组合物中的生育酚或其衍生物的稳定性改善，专利文献2 (日本专利特公平7-88292号公报)中公开了：在烷基硫酸酯盐存在下，生育酚或其衍生物的保存稳定性通过特定的氨基酸得到改善，专利文献3(日本专利特许第 4496429号公报)中公开了：混合有维生素E或其衍生物和阴离子型表面活性剂的洁齿剂组合物中，通过特定的非离子型表面活性剂混合物维持容器内中的维生素E 或其衍生物的稳定性，进一步地，专利文献4(日本专利特开2015-110664号公报) 中公开了：通过特定的非离子表面活性剂改善抗坏血酸磷酸酯或其盐以及维生素E 或其衍生物的保存稳定性，但对生育酚或其衍生物的口腔内滞留性，均未进行研究也未提及。

现有技术文献

专利文献

【专利文献1】日本专利特许第5682235号公报

【专利文献2】日本专利特公平7-88292号公报

【专利文献3】日本专利特许第4496429号公报

【专利文献4】日本专利特开2015-110664号公报

技术实现要素：

发明要解决的课题

因此，在口腔用组合物中，有提高生育酚或其衍生物的口腔内滞留性的课题。

本发明鉴于上述情况而完成，目的为提供一种口腔用组合物，该口腔用组合物中，生育酚或其衍生物的口腔内滞留性优异，此外，制剂的从容器中的挤出性优异，使用性(拉丝性)也良好。

解决课题手段

本发明人为了达到上述目的进行了专心研究，结果认知到：混合了生育酚或其衍生物的口腔用组合物中，通过以特定量混合黄原胶和卡拉胶两者以及特定的阴离子性表面活性剂，生育酚或其衍生物的口腔内滞留性会提高，此外，制剂的从容器中的挤出性优异，使用性也良好。即，根据本发明，发现：含有(A)生育酚或其衍生物、(B)黄原胶和卡拉胶、(C)从酰基氨基酸、酰基牛磺酸和它们的盐中选择的1种或2种以上的阴离子型表面活性剂、(B)成分的含量为1.2～3 质量％、(C)成分的含量为0.1～3质量％的口腔用组合物，其(A)成分的口腔内滞留性优异，此外，还具有适度的硬度，能够将制剂从容器中顺滑地挤出，挤出性优异，放置于牙刷上时，糊膏断切性(拉丝性(spinnability))良好，可良好使用，从而完成本发明。

如果进一步地详细叙述，本发明中，将(B)成分和(C)成分组合入(A) 成分中时，通过(B)、(C)成分的并用体系，(A)成分的口腔内滞留性显著提高，给予不适当的粘结剂或者不适当的阴离子性表面活性剂的添加所不能达到的显著的作用效果。此时，单独使用黄原胶或卡拉胶时，(A)成分的口腔内滞留性不能得到令人满意的改善，进一步地，单独使用黄原胶时，放置于牙刷时的揉切性(拉丝性)差，使用性也差，此外，如果混合黄原胶和卡拉胶两者而使用，则产生了制剂的从容器中的挤出性在保存后变硬这样的、单独使用黄原胶或卡拉胶时未产生的问题。对此，通过在(B)成分中并用(C)成分，由此在不使上述的挤出性、拉丝性等使用性所涉及的问题产生的情况下，使(A)成分的口腔内滞留量上升，可以赋予即使如后述的实施例所示地适用于牙龈模型用水多次洗涤也有很多(A)成分残存的优异的口腔内滞留性。

因此，本发明提供一种口腔用组合物，其特征在于，含有

(A)生育酚或其衍生物，

(B)黄原胶和卡拉胶，

(C)从酰基氨基酸、酰基牛磺酸和它们的盐中选择的1种或2种以上的阴离子型表面活性剂，(B)成分的含量为1.2～3质量％，(C)成分的含量为0.1～3质量％。

发明效果

根据本发明可以提供一种口腔用组合物，其中的生育酚或其衍生物的口腔内滞留性优异，此外，其从容器中的制剂挤出性优异，拉丝性等使用性也良好。进一步地，即使在常常分泌唾液的口腔内，也使(A)成分令人满意地滞留，可以期待对牙龈炎、牙周炎的预防、治疗效果的提高，适宜作为牙周病的预防或抑制用。

具体实施方式

以下，进一步地详细叙述本发明。本发明的口腔用组合物含有(A)生育酚或其衍生物、(B)黄原胶和卡拉胶、(C)从酰基氨基酸、酰基牛磺酸和它们的盐中选择的阴离子型表面活性剂作为必须成分。

(A)生育酚或其衍生物具有促进血液循环作用，是牙龈炎、牙周炎的预防或抑制成分。

生育酚或其衍生物可列举例如d-α-生育酚、dl-α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚以及它们与乙酸、烟酸、琥珀酸、亚麻酸等有机酸的酯、它们的盐等。作为这样的生育酚衍生物，具体地可列举d-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚乙酸酯、d- α-生育酚烟酸酯、dl-α-生育酚烟酸酯、d-α-生育酚琥珀酸酯、dl-α-生育酚琥珀酸酯、 d-α-生育酚亚麻酸酯、dl-α-生育酚亚麻酸酯、生育酚琥珀酸钙等。它们可以使用1 种或2种以上，其中，从制剂外观(色调)良好的角度考虑，优选dl-α-生育酚、 dl-α-生育酚乙酸酯、dl-α-生育酚烟酸酯，特别优选dl-α-生育酚乙酸酯。

作为生育酚或其衍生物，可以使用符合旧化妆品原料标准(妆原标)或医药部外品原料规格2006的产品，可以使用DSM Nutrition Japan公司制、卫材食品化学株式会社制、BASF日本株式会社制等的市售品。

(A)成分的混合量为组合物整体的0.1％(质量％，以下相同。)以上，优选 0.1～2％，更优选0.2～2％，进一步优选0.3～1.5％，特别优选0.5～1.5％。混合量越多，其药效越得以有效地发挥，如果过多，有可能在制剂物性等方面产生问题。

(B)成分为黄原胶和卡拉胶的混合物，通过并用两者从而提高(A)成分的口腔内滞留性。单独使用黄原胶或卡拉胶时，口腔内滞留性差。

作为黄原胶，通常，只要是洁齿剂组合物中所使用的物质，就可以是任意物质，但优选黄原胶的粘度为：含1％氯化钾的黄原胶1％水溶液的粘度为 600～2,000mPa·s，尤其优选1,000～2,000mPa·s。

另外，上述粘度是使用布鲁克菲尔德型旋转粘度计、3号转子，在60rpm、 25℃、测定时间30秒的条件下测定的值。

作为这样的黄原胶，可以使用市售品，例如ADM远东公司生产的Novazan、 CP Kelco公司生产的MONATGUM DA、KELZAN T、KELDENT、大日本制药株式会社生产的ECOGUM等。

卡拉胶有κ(kappa)-卡拉胶、ι(iota)-卡拉胶、λ(lambda)-卡拉胶，可以使用1种或2种以上，可以适宜地使用ι(iota)-卡拉胶。作为ι-卡拉胶，可列举例如CP Kelco株式会社制的GENUVISCO等。

(B)成分的黄原胶和卡拉胶的混合量合计为组合物整体的1.2％以上，特别优选1.2～3％，更优选1.4～2.5％。混合量越多，(A)成分的口腔内滞留性越增高，如果小于1.2％，则口腔内滞留性差。混合量越多，口腔内滞留性越增高，但从良好地维持制剂的挤出性的角度考虑，优选3％以下。

进一步地，在上述总混合量的范围内，黄原胶的混合量优选组合物整体的 0.6～2.8％，更优选0.9～2.1％，卡拉胶的混合量优选组合物整体的0.2～2.4％，更优选0.4～1.6％。

此外，以质量比计，表示黄原胶和卡拉胶的混合比例的黄原胶/卡拉胶优选 0.5～5，更优选1～3。如果在该范围内，则(A)成分的口腔内滞留性更优异，更加改善拉丝性。如果小于0.5，则有口腔内滞留性不能得到充分改善的情况，如果超过5，就有拉丝性増加的情况。

(C)成分的阴离子型表面活性剂为从酰基氨基酸、酰基牛磺酸和它们的盐中选择的1种或2种以上。

作为酰基氨基酸，优选酰基的碳原子数为8～20、特别优选12～16的氨基酸，此外，作为氨基酸残基，可列举谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸、肌氨酸、丙氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等。作为盐，可列举钠盐、钾盐等碱金属盐、碱土金属盐、有机胺盐等。

作为酰基氨基酸及其盐，优选酰基为上述碳原子数的酰基谷氨酸盐、酰基天冬氨酸盐、酰基甘氨酸盐，特别优选酰基谷氨酸盐，尤其优选月桂酰基谷氨酸钠，它们比其他的具有氨基酸残基的化合物异味(苦味)弱，较适宜。

作为酰基氨基酸盐，可列举例如N-月桂酰基-L-谷氨酸钠、N-肉豆蔻酰基-L-谷氨酸钠、N-椰油脂肪酸酰基-L-谷氨酸钾等酰基谷氨酸盐；N-月桂酰基-L-天冬氨酸钠等酰基天冬氨酸盐；N-椰油脂肪酸酰基甘氨酸钾等酰基甘氨酸盐；等。

作为酰基氨基酸及其盐，具体地可以使用以AMINOSURFACT ALMS-P1(N- 月桂酰基-L-谷氨酸钠，旭化成化学株式会社)、AMISOFT LS-11(N-月桂酰基-L- 谷氨酸钠，味之素健康用品株式会社)、AMINOSURFACT AMMS-P1(N-肉豆蔻酰基-L-谷氨酸钠，旭化成化学株式会社)、AMISOFT MS-11(N-肉豆蔻酰基-L- 谷氨酸钠，味之素健康用品株式会社(AJINOMOTO HEALTHY SUPPLY CO., INC.))、AMINOFOAMER FLDS-L(N-月桂酰基-L-天冬氨酸钠，旭化成化学株式会社)、AMILITE GCK-12K(N-椰油脂肪酸酰基甘氨酸钾，味之素健康用品株式会社)等商品名所商品化的化合物。

作为酰基牛磺酸，优选酰基的碳原子数8～20、特别优选12～16的物质，牛磺酸残基为牛磺酸、甲基牛磺酸等。作为盐，可列举钠盐、钾盐等碱金属盐。

作为酰基牛磺酸盐，具体地可列举椰油酰基甲基牛磺酸钠、椰油酰基甲基牛磺酸钾、月桂酰基甲基牛磺酸钠、硬脂酰基甲基牛磺酸钠、肉豆蔻酰基甲基牛磺酸钠、油酰基甲基牛磺酸钠、棕榈酰基甲基牛磺酸钠、椰油酰基牛磺酸钠。

其中，优选酰基甲基牛磺酸盐，特别优选月桂酰基甲基牛磺酸钠。

作为(C)成分，可以单独使用从酰基氨基酸、酰基牛磺酸和它们的盐中选择的1种，也可以并用2种以上，从挤出性的角度考虑，特别优选酰基牛磺酸盐。

(C)成分的混合量为组合物整体的0.1～3％，优选0.3～1.5％。如果混合量小于 0.1％，则(A)成分的口腔内滞留性不能充分提高，此外，保存后，制剂难以从容器中挤出，挤出性差。混合量越多，口腔内滞留性、挤出性越得到改善，但如果超过3％，则会产生苦味、刺激，或(A)成分的稳定性降低。

此外，以质量比计，表示(B)成分和(C)成分的混合比例的(B)/(C)优选0.5～10，更优选1～8，特别优选1.2～6。如果在该范围内，则口腔内滞留性更优异，挤出性、拉丝性也更加得到改善。

另外，在不妨碍本发明效果的范围内，可以混合(C)成分以外的阴离子性表面活性剂，但优选设为阴离子型表面活性剂总量的50％以下，优选20％以下。

本发明的口腔用组合物可以以液体、液状、凝胶状、糊状等形态制造成牙膏、液体洁齿剂、液状洁齿剂、润制洁齿剂等洁齿剂；漱口剂等剂型，但特别优选洁齿剂。此时，根据组合物的目的、剂型等，除了上述成分之外，还可以根据需要混合其他的公知成分按照通常方法制造。例如，洁齿剂的情况下，可列举研磨剂、粘结剂、增稠剂、表面活性剂，进一步地可列举甜味剂、着色剂、防腐剂、pH调节剂、香料、有效成分等。

作为研磨剂可列举沉淀二氧化硅、硅酸铝、硅酸锆等二氧化硅系研磨剂；磷酸氢钙二水合物及无水合物、磷酸钙、磷酸三钙等磷酸钙系化合物；碳酸钙、氢氧化钙、氢氧化铝等。研磨剂的混合量通常为2～40％，优选10％以下，更优选5％以下，也可以不混合(0％)。

另外，口腔用组合物中，为了使药用成分滞留于口腔内，优选减少使用后的用水漱口次数，即使在本发明中，从漱口容易性的观点考虑，水不溶性粉体、特别是二氧化硅系研磨剂等研磨剂量以少者为宜。本发明组合物进一步优选是不含研磨剂(研磨剂量0％)的、以凝胶为基本组成(尤其是以水性凝胶为基本组成) 的洁齿剂。

作为粘结剂，可以在不妨碍本发明效果的范围内混合黄原胶和卡拉胶以外的粘结剂。具体地可列举，作为无机粘结剂的凝胶化性二氧化硅等增稠性二氧化硅；作为有机粘结剂的羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素等纤维素衍生物；海藻酸钠等海藻酸衍生物；聚丙烯酸钠等，从滞留实感、外观(成型性)、挤出性的角度考虑，特别优选增稠二氧化硅等无机粘结剂。

这些粘结剂的混合量优选0.5～10％，特别优选1～8％。

另外，从(A)成分的口腔内滞留性和制剂挤出性的角度考虑，(B)成分以外的有机粘结剂的混合量优选0.2％以下，特别优选0.1％以下，也优选不混合 (0％)。

作为增稠剂，可列举山梨糖醇、木糖醇等糖醇；甘油、丙二醇等多元醇。混合量通常为5～50％，特别优选为20～45％。

作为表面活性剂，除了上述阴离子型表面活性剂之外，还可以混合作为非离子型表面活性剂的蔗糖脂肪酸酯等糖脂肪酸酯；糖醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油等聚氧乙烯脂肪酸酯；聚氧乙烯月桂基醚等聚氧乙烯高级醇醚等。

此外，也可以混合二硬脂基甲基氯化铵等烷基铵型等阳离子型表面活性剂；甜菜碱型、乙酸甜菜碱型、咪唑啉型等两性表面活性剂。

这些表面活性剂的混合量通常为0.01～10％，特别是0.1～5％。

作为甜味剂，可列举糖精钠等。作为着色剂，可列举蓝色1号、黄色4号、二氧化钛等。

作为防腐剂，可列举对羟基苯甲酸甲酯等对羟基苯甲酸酯；苯甲酸钠等苯甲酸或其盐；等。

此外，也可以添加pH调节剂，可列举例如氢氧化钠等碱金属的氢氧化物、碳酸氢盐、碳酸盐、硫酸盐等。

作为香料，可以将口腔用组合物中使用的下述公知香料原材料组合而使用：胡椒薄荷油(peppermint oil)、留兰香油、茴香油、桉叶油、冬青油、肉桂油、丁香油、百里草油、鼠尾草油、柠檬油、橙油、薄荷油、小豆蔻油、芫荽油、橘子油、白柠檬油(lime oil)、熏衣草油、迷迭香油、月桂果油(laurel oil)、洋甘菊油(chamomile oil)、页蒿子油(caraway oil)、马郁兰油(marjoram oil)、月桂叶油、柠檬草油、牛至油、松针油、橙花油、玫瑰油、茉莉油、葡萄柚油、白金柚油、柚子油、鸢尾浸膏、胡椒薄荷净油、玫瑰净油、橙花等天然香料；以及将这些天然香料进行加工处理(除前馏分、除后馏分、分馏、液液萃取、精华化、粉末香料化等)而得到的香料；以及薄荷醇、香芹酮、茴香脑、桉树脑、水杨酸甲酯、肉桂醛、丁香酚、3-l-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇、百里酚、芳樟醇、乙酸芳樟酯、苧烯、薄荷酮、乙酸薄荷酯、N-取代-对薄荷烷-3-甲酰胺、蒎烯、辛醛、柠檬醛、长叶薄荷酮(pulegone)、乙酸香芹酯、茴香醛、乙酸乙酯、丁酸乙酯、环己基丙酸烯丙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、甲基苯基缩水甘油酸乙酯、香草醛、十一碳内酯、己醛、丁醇、异戊醇、己烯醇、二甲基硫醚、甲基环戊烯醇酮、糠醛、三甲基吡嗪、乳酸乙酯、硫代乙酸乙酯等单品香料；还有草莓香味香精、苹果香味香精、香蕉香味香精、菠萝香味香精、葡萄香味香精、芒果香味香精、黄油香味香精、奶香味香精、水果混合香味香精、热带水果香味香精等调和香料等，但并不限定于实施例记载的香料。

此外，混合量也没有特别限定，上述香料原材料优选在组合物中使用 0.000001～1％。此外，作为使用上述香料原材料的赋香用香料，优选在组合物中使用0.1～2％。

作为有效成分，除了(A)成分之外，还可以混合其他的药效成分，具体地可列举异丙基甲基苯酚等非离子型杀菌剂；西吡氯铵、苯扎氯铵、苄索氯铵等阳离子型杀菌剂；抗炎剂；葡聚糖酶等酶；氟化钠、单氟磷酸钠等氟化物；维生素类；防牙结石剂、防牙垢剂等。另外，在不妨碍本发明效果的范围内，可以混合有效量的上述有效成分。

【实施例】

以下，通过实施例和比较例、处方例，具体地说明本发明，但本发明并不受限于下述实施例。另外，只要没有特别说明，下述实施例中％均表示质量％。

[实施例、比较例]

用下述方法制造表1～3所示组成的洁齿剂组合物，用下述方法进行评价。结果一并记入表中。

制造方法：将水溶性成分混合入纯化水后，投入分散于丙二醇的(B)成分并混合，接着，依次投入香料、(A)成分、(C)成分，消泡混合，从而制作。

另外，使用的黄原胶为，含1％氯化钾的1％黄原胶水溶液的粘度(布鲁克菲尔德型旋转粘度计、3号转子、60rpm、25℃、测定时间30秒)为约1,500mPa·s，卡拉胶为ι-卡拉胶。

口腔内滞留性的评价方法

将洁齿剂组合物用水稀释3倍后的洁齿剂稀释液40μL放置于敲出为直径 10mm的仓鼠颊囊(日本SLC(株)制，3周龄雄性、叙利亚)。静置3分钟后，用水洗涤7次，用乙醇1mL萃取，通过液相色谱法用下述方法对油溶性成分的生育酚或其衍生物进行定量。

测定条件为：使用向内径4.6mm、长度15cm的不锈钢管中填充了5μm液相色谱仪用十八烷基甲硅烷基化二氧化硅凝胶的色谱柱，使用甲醇作为流动相，在柱温25℃、1.0mL/分钟的流量的条件下，通过紫外吸光光度(测定波长284nm) 下的绝对校准曲线法进行测定。

对于生育酚或其衍生物的口腔内滞留量，求出重复3次的平均值，算出残存量相对于初期值量(最初处置了的3倍稀释液40μL中所含的生育酚或其衍生物的量)的比例，根据下述标准进行评价。

评价标准

◎：滞留量为30％以上

○：滞留量为20％以上、小于30％

△：滞留量为10％以上、小于20％

×：滞留量小于10％

挤出性的评价方法

将50g洁齿剂组合物填充入口径8mm的层压管容器，各组成各3根在-5℃下保存1个月保存之后，挤出洁齿剂组合物，评价在下述4个等级下的挤出硬度的程度。

评价标准

◎：顺滑地挤出洁齿剂组合物

○：稍硬，但挤出洁齿剂组合物没有问题

△：硬，从而洁齿剂组合物稍微难挤出

×：硬，从而洁齿剂组合物难挤出

拉丝性的评价方法

将洁齿剂组合物填充入口径8mm的层压管容器中，通过管在牙刷上放置约1g 之后，在向上方向上进行将管与牙刷拉离时的揉切性(拉丝性)试验。拉丝性是指，从管中取出时，洁齿剂组合物呈拉丝状地拉伸的性状，测定其长度。根据下述标准进行评价。

评价标准

◎：拉丝性小于0.5cm，揉切性良好

○：可见到0.5cm以上、小于1cm的拉丝性，使用上没有问题

△：可见到1cm以上、小于1.5cm的拉丝性，使用上稍有问题

×：可见到1.5cm以上的拉丝性，使用上有问题

【表1】

【表2】

【表3】

[处方例1]牙膏

黄原胶/卡拉胶比：3(B)/(C)：2。